近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團隊研發(fā)出一種新型受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制劑，為程序性壞死（necroptosis）相關(guān)炎癥性疾病的治療提供了新的候選藥物。該研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry。

研究表明，炎癥性腸病（IBD）和全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）等炎癥性疾病的發(fā)病機制與程序性壞死密切相關(guān)。當(dāng)細胞發(fā)生程序性壞死時，細胞膜破裂并釋放出大量細胞損傷相關(guān)物質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。RIPK1-RIPK3-MLKL信號軸被認(rèn)為是程序性壞死的核心通路，其中RIPK1是該通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。因此，抑制RIPK1的激酶活性成為治療相關(guān)炎癥性疾病的潛在策略。

研究團隊前期通過藥物重定位策略，發(fā)現(xiàn)處于臨床階段的FGFR抑制劑AZD4547能夠通過抑制RIPK1發(fā)揮抗程序性壞死作用，并在小鼠SIRS模型中驗證了其治療效果（Acta Pharmacologica Sinica, 2023, 44(4):801-810）。在此基礎(chǔ)上，研究人員以AZD4547的骨架為起點，結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計和Ⅱ型激酶抑制劑設(shè)計策略，通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得了新型1H-吡唑-3-胺衍生物44。在體外活性測試中，該化合物具有顯著的RIPK1抑制活性（IC50 = 5.33 nM），并在219種蛋白激酶的廣譜篩選中表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性。在TSZ誘導(dǎo)的人類及小鼠細胞模型中，化合物44可以有效阻斷程序性壞死。此外，該化合物以劑量依賴方式抑制RIPK1及其下游RIPK3和MLKL的磷酸化。藥代動力學(xué)研究表明，化合物44在大鼠和小鼠上具有良好的口服生物利用度，且展現(xiàn)出較高的血液暴露量。進一步體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在TNF-α誘導(dǎo)的SIRS模型中，口服化合物44（10 mg/kg）能有效阻止小鼠體溫下降并提高存活率；在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中，其可以有效減輕結(jié)腸縮短和炎癥損傷。綜上所述，化合物44作為一種高活性、高選擇性且具有良好成藥性的新型RIPK1抑制劑，展現(xiàn)出顯著的抗炎潛力，是具有進一步開發(fā)價值的候選藥物。

該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項和安徽省重點研發(fā)計劃等項目的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02124

化合物44在多種炎癥性疾病動物模型中的治療效果