近日，中科院合肥研究院強磁場中心林文楚研究員團隊在小細胞肺癌的治療研究方面取得進展，該成果以“The MYC Paralog-PARP1 Axis as a Potential Therapeutic Target in MYC Paralog-Activated Small Cell Lung Cancer”為題，在線發表于國際期刊Frontiers in oncology。 

　　小細胞肺癌是肺癌中最惡性的亞型，我國每年新發患者約為10萬例。小細胞肺癌臨床治療主要以化療為主，但是化療方案可選藥物有限。大多數的小細胞肺癌患者在治療幾個月后會出現復發及耐藥，進而死亡。近30年來，相較于非小細胞肺癌靶向治療藥物的快速進展，小細胞肺癌靶向藥物研究發展十分緩慢，難題在于沒有發現可以直接作用的治療靶點。研發針對小細胞肺癌的治療方案成為十分迫切的需求。 

　　合成致死是指兩個非致死性基因（如基因A和基因B）同時失活從而導致細胞死亡的現象。當癌細胞存在基因A的變異，抑制或改變基因B就會導致癌細胞死亡，而正常細胞則不受影響。 比如DNA 損傷感應器蛋白PARP 和同源重組蛋白BRCA1在DNA 損傷修復過程中起著關鍵作用。PARP抑制劑處理BRCA1 突變細胞可以產生“合成致死”效應導致腫瘤細胞死亡。 

　　基于“合成致死”策略的PARP抑制劑已被成功用于多種類型腫瘤（卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌）的臨床治療。林文楚團隊在整合分析小細胞肺癌細胞、動物、臨床樣本的高通量測序大數據時發現，癌基因MYC家族基因與PARP1及DNA損傷修復基因的表達呈顯著正相關。采用BET表觀遺傳因子抑制劑-JQ1降低MYC和DNA損傷修復基因的表達，產生DNA雙鏈損傷修復缺陷。聯合PARP1抑制劑BMN673和JQ1產生“合成致死”效應特異性殺傷MYC家族基因激活的小細胞肺癌細胞。 

　　體外細胞和體內動物實驗研究都說明了JQ1和BMN673聯合使用均協同抑制小細胞肺癌的增殖和生長。該研究證明PARP抑制劑和表觀遺傳抑制劑聯用可以產生“合成致死”效應治療小細胞肺癌。 

　　博士生卞興為文章的第一作者，林文楚研究員為文章的通訊作者。該研究工作獲得國家自然科學基金、安徽省科技重大專項等項目的資助，部分研究成果受到強磁場安徽省實驗室的支持。 

　　文章鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.565820/full 

　　PARP1表達與DNA損傷修復基因以及小細胞肺癌生存正相關 

　　BMN673聯合BET抑制劑JQ1抑制小細胞肺癌腫瘤生長