近日，中科院合肥研究院健康所劉青松研究員、劉靜研究員藥學團隊研發出新型TRK激酶小分子抑制劑IHMT-TRK-284。該成果在線發表于國際藥物化學期刊European Journal of Medicinal Chemistry。 

　　原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）主要包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。當染色體變異發生NTRK基因融合后，會導致TRK激酶被磷酸化并激活下游信號通路，從而調控細胞的生長、分化、侵襲、遷移、凋亡等。NTRK基因融合出現在成年人和兒童的多種實體瘤中，包括乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌以及各種肉瘤。在非小細胞肺癌和結直腸癌中有1-3%的患者發生NTRK基因融合；在罕見的癌癥中，如嬰兒纖維肉瘤，乳腺分泌型癌癥等，高達90%以上的患者發生了NTRK基因融合。因此，TRK被認為是一種癌癥治療的廣譜靶點，TRK激酶抑制劑的研發也受到了藥學領域的關注。 

　　藥學團隊人員在前期研究中，基于團隊自主構建的BaF3工程細胞庫通過高通量篩選發現化合物CHFML-ABL-121對于TRKA/B/C有強烈的抑制作用，但是該化合物同時對多種激酶靶點具有抑制作用，且成藥性較差。因此，研究人員基于II型激酶抑制劑的設計理念，通過藥效片段組合等方法發展了一個高選擇性并且能克服多種耐藥性突變的新型TRK激酶抑制劑IHMT-TRK-284。該化合物在蛋白以及細胞水平對TRKA、TRKB和TRKC三種激酶及臨床上相應的耐藥突變均展現出很強的抑制作用。進一步的體內研究表明，IHMT-TRK-284在不同種屬上顯示出較好的藥代動力學性質，并且在KM-12-LUC等多種細胞的小鼠移植瘤模型上呈現出劑量依賴性的抗腫瘤效果。目前該化合物正在進行全面的臨床前藥物評價。 

　　該研究獲得了國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導專項、“重大新藥創制”國家科技重大專項等項目的支持。目前，該研究成果已經分別申請了中國發明專利和PCT知識產權保護。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112744 

　　IHMT-TRK-284（compd. 34）對小鼠移植瘤模型的抑瘤作用