近日，中科院合肥研究院健康與醫學技術研究所劉青松研究員、劉靜研究員藥學團隊開發出了針對B細胞性非霍奇金淋巴瘤的新一代高選擇性、高活性BTK激酶抑制劑CHMFL-BTK-85。這是繼CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11之后，該團隊在BTK激酶抑制劑研究中取得的又一進展。該成果目前在線發表于國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。 

　　B細胞性非霍奇金淋巴瘤是一種常見的惡性癌癥，發病率為10-15/10萬，其發病率隨年齡增加，且病人生存率較低。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一種非受體酪氨酸激酶，大量研究表明BTK激酶的過度表達和活化是引起這類癌癥的主要致病因素之一。盡管首個獲批上市的BTK激酶抑制劑依魯替尼（ibrutinib）在靶向治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤上取得了重大突破，但依魯替尼除了抑制BTK激酶以外，還會抑制EGFR、ITK、JAK3、HER2等其他重要信號通路的蛋白，從而引發一些副作用的出現，如對ITK的抑制會限制免疫細胞介導的ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用）效應。因此，開發高選擇性的BTK激酶抑制劑具有重要的臨床價值。 

　　在前期研究中，研究團隊已通過藥物設計及高通量篩選的方法開發了一系列具有自主知識產權的BTK激酶抑制劑，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成藥性不足。因此，為了進一步提高其活性、選擇性及成藥性，研究團隊繼續通過基于結構的藥物設計方法開發了具有良好成藥性的小分子抑制劑CHMFL-BTK-85。蛋白及細胞層次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能夠在BTK與EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶間取得選擇性。與已上市的BTK抑制劑依魯替尼相比，其能夠顯著降低對免疫細胞介導的ADCC的抑制作用。在連續給藥14天的小鼠毒理實驗中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的劑量下未發現明顯毒性。這些實驗結果進一步驗證了選擇性的BTK抑制劑在臨床應用上可能具有更高的安全性。在動物體內藥效評價方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制TMD8細胞構建的小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率（TGI）達到96%，其在REC-1細胞構建的小鼠原位瘤模型上能夠顯著延長動物的生存時間。 

　　目前研究團隊正在對CHMFL-BTK-85進一步開展臨床前成藥性評價，以期迅速推動該藥物進入產業化開發階段。該研究獲得了“重大新藥創制”國家科技重大專項、國家自然科學基金、博士后基金特別資助、中科院前沿科學重點研究計劃等項目的支持。 

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00309-1。

　　CHMFL-BTK-85的體內抗腫瘤藥效學研究