近日，中國科學院合肥物質院健康所劉青松藥學團隊發(fā)現了一種新型EZH2共價抑制劑，該研究成果發(fā)表于藥物化學國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

　　 EZH2是一種組蛋白賴氨酸甲基轉移酶，在多種癌癥中的表達水平顯著上調，并且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈一定的正相關。一方面EZH2通過形成PRC2復合物的經典途徑調控H3K27me3的甲基轉移酶活性來調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，另一方面EZH2也可以通過不依賴于PRC2復合物的非經典途徑促進腫瘤發(fā)展。目前已獲批上市和臨床試驗中的EZH2抑制劑主要是通過經典的抑制組蛋白甲基轉移酶活性發(fā)揮抗腫瘤活性，而對依賴于EZH2非甲基化功能的腫瘤并不敏感。研究表明在三陰性乳腺癌（TNBC）中，EZH2的非經典功能對腫瘤細胞的生長和存活至關重要，僅抑制EZH2的甲基轉移酶活性而不影響細胞中EZH2的表達水平不足以抑制腫瘤細胞的增殖，因此仍需要研發(fā)新型作用機制的EZH2抑制劑來拓展其在TNBC等腫瘤中的應用。  

　　在本研究中，科研人員從已獲批上市的EZH2抑制劑EPZ-6438的結構出發(fā)，采用共價抑制劑的設計策略，靶向EZH2蛋白SET結構域內的Cys663，通過計算機輔助藥物設計和構效關系研究，發(fā)現了一種新型的EZH2共價抑制劑IHMT-EZH2-426。體外生物活性研究顯示，該化合物不僅對野生型EZH2和多種突變型EZH2蛋白具有明顯的抑制作用，而且能夠通過降低B細胞淋巴瘤和TNBC細胞中H3K27的三甲基化和EZH2蛋白的水平而抑制腫瘤細胞的增殖。分子洗脫實驗、蛋白競爭性結合實驗以及化合物與蛋白結合的質譜實驗結果進一步證實了化合物IHMT-EZH2-426與EZH2蛋白的共價結合模式。體內研究顯示，IHMT-EZH2-426在攜帶EZH2-A677G突變的淋巴瘤細胞Pfeiffer和TNBC細胞MDA-MB-231構建的小鼠皮下移植瘤模型中表現出抑制腫瘤生長的作用。該研究為新型作用機制的EZH2抑制劑的研發(fā)以及EZH2共價抑制劑在TNBC中的拓展應用提供了新的思路。  

　　該研究工作獲得了國家自然科學基金、安徽省自然科學基金、安徽省科技重大專項等項目的支持。  

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115825 

　　圖. IHMT-EZH2-426（化合物38）在小鼠腫瘤模型上的藥效研究