近日，中科院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團隊與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院葛健教授研究團隊合作，研發(fā)出一種選擇性針對IDH1突變的不可逆抑制劑IHMT-IDH1-053。該研究成果在線發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。 

　　異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP⁺）依賴性酶，參與三羧酸循環(huán)，其生理功能是催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1 R132突變被發(fā)現(xiàn)與多種癌癥密切相關(guān)，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、急性髓系白血病、軟骨肉瘤和膽管癌等。這種功能獲得性突變催化α-KG生成D-2-羥基戊二酸（2-HG），導(dǎo)致該代謝產(chǎn)物的水平顯著升高。高水平的2-HG會影響正常的組蛋白和CpG島甲基化，從而阻礙細(xì)胞正常分化，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，IDH1突變（mIDH1）成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點，目前已報道的IDH1 R132抑制劑多采用非共價結(jié)合模式，針對mIDH1的共價抑制劑鮮有報道且缺乏關(guān)于結(jié)合模式的詳細(xì)信息。 

　　在該研究中，科研人員采用基于結(jié)構(gòu)的不可逆藥物設(shè)計策略，通過構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種新型的不可逆mIDH1抑制劑IHMT-IDH1-053。該化合物對于IDH1-R123H突變體具有高抑制活性，并且對IDH1野生型和同家族的IDH2野生型以及突變體具有高選擇性。該研究首次解析了IDH1-R132H蛋白和小分子共價結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并證實了IHMT-IDH1-053在變構(gòu)口袋中與Cys269的側(cè)鏈形成共價鍵。在IDH1-R132H轉(zhuǎn)染的293T細(xì)胞中，IHMT-IDH1-053能有效抑制2-HG的產(chǎn)生。此外，它還能抑制IDH1-R132H突變的HT1080細(xì)胞和原代急性髓系白血病細(xì)胞的增殖。體內(nèi)藥效研究顯示，在HT1080小鼠異種移植瘤模型上，IHMT-IDH1-053能有效抑制腫瘤中2-HG的水平。綜上，該研究為新型不可逆mIDH1抑制劑的設(shè)計提供了概念驗證，同時為mIDH1相關(guān)的病理機制研究提供了新的工具分子。 

　　該項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項等項目的支持。  

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115411 

IHMT-IDH1-053與IDH1-R132H蛋白的共晶結(jié)構(gòu)（PDB ID: 8HB9）和該化合物在HT1080小鼠移植瘤模型上對于2-HG水平的抑制作用