近日，穩(wěn)態(tài)強磁場實驗裝置（SHMFF）用戶中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部黃成棟教授等團隊，借助SHMFF所屬超導磁體SM3及配套850MHz液體核磁共振(NMR)波譜儀，首次揭示蛋白質(zhì)中的固有無序區(qū)域（IDR）無需與功能結(jié)構(gòu)域直接接觸，即可通過調(diào)控構(gòu)象熵，遠程實現(xiàn)對蛋白活性的“開關(guān)”控制，打破了“必須接觸或發(fā)生結(jié)構(gòu)變化才能調(diào)控”的傳統(tǒng)認知，為新型分子開關(guān)的設(shè)計提供了全新思路。該研究發(fā)表于《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊，并同步在該期刊上發(fā)表Research Briefing專題解讀。

蛋白質(zhì)的IDR廣泛存在，卻常因“缺乏穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”而被視作“無用尾巴”。本研究以分子伴侶Sgt2為模型，通過高分辨率NMR和生化主要研究手段研究表明，Sgt2的自抑制作用與蛋白的中間結(jié)構(gòu)域無關(guān)，而是由IDR特定的氨基酸序列決定 （圖1）；只要改變IDR的序列，這種自抑制效果就會消失。由此表明，IDR區(qū)域本身很可能是決定蛋白功能的核心元件，而非“進化殘留”。

與經(jīng)典的“構(gòu)象變化”模型不同，該研究證實，Sgt2蛋白的自抑制和解鎖過程完全建立在內(nèi)部動力學變化（即構(gòu)象熵）的調(diào)節(jié)上。IDR存在時，分子整體處于高度動態(tài)、低序參數(shù)（高熵）狀態(tài)，功能域被“鎖定”；而IDR被切除或底物結(jié)合后，分子變得剛性，活性被“解鎖” （圖2）。這揭示了“動態(tài)熵信號”作為蛋白遠程調(diào)控的新范式，有望推廣到更多蛋白系統(tǒng)中。

該工作也充分展現(xiàn)了液體NMR技術(shù)在解析蛋白動態(tài)與功能關(guān)系上的獨特優(yōu)勢。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了蛋白質(zhì)調(diào)控機制的認知，更為未來開發(fā)高效、可控的新型蛋白分子開關(guān)提供了理論基礎(chǔ)。

中國科學技術(shù)大學博士生季拓為論文第一作者；黃成棟、王育才、王朝教授為共同通訊作者。該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會、無膜細胞器與細胞動力學教育部重點實驗室、合肥綜合性國家科學中心大健康研究院等機構(gòu)資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-025-01585-7

圖1. Sgt2的自抑制作用由C端IDR的特定序列決定，且不依賴中間結(jié)構(gòu)域或其他蛋白片段

圖2. Sgt2的IDR通過調(diào)控分子構(gòu)象熵，實現(xiàn)了無需直接接觸的遠程自抑制和激活機制，從而動態(tài)切換蛋白的結(jié)合能力