近日，中國科學院合肥物質院健康所劉青松藥學團隊研發出一種能夠克服CDK9耐藥突變L156F的新型CDK9抑制劑IHMT-CDK9-24。該研究成果在線發表于藥物化學Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

血液惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤等）是一類常見的高發病率、高死亡率的惡性癌癥。CDK9屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員，是轉錄延伸復合物P-TEFb的關鍵組成部分，在多種信號通路中發揮重要作用，因而被認為是血液惡性腫瘤的有前景的治療靶點。目前已有幾種CDK9抑制劑進入臨床研究，然而靶向藥物的耐藥性問題一直是普遍存在的挑戰，因此對于CDK9抑制劑潛在耐藥機制的探究尤為重要。

科研團隊在前期研究中通過體外模擬血液病長期用藥環境，成功獲得耐藥細胞株，并在CDK9激酶結構域中鑒定出介導CDK9抑制劑發生獲得性耐藥的L156F點突變，同時該突變也是CDK9的單核苷酸多態性位點（SNP），提示其可能是CDK9抑制劑的廣譜耐藥機制（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707）。因此，開發能同時靶向野生型和突變型CDK9的新一代抑制劑，將成為克服潛在耐藥性、促進血液惡性腫瘤治療的重要策略。

基于上述發現，科研團隊在本研究中首先通過高通量篩選初步鑒定出具有CDK9結合活性的苗頭化合物，進而在其結構基礎上，通過計算機輔助藥物設計和構效關系研究，設計合成了一系列新型二氫異喹啉酮衍生物，經過結構優化，最終獲得了能有效克服L156F耐藥突變的化合物IHMT-CDK9-24。體外實驗表明，該化合物對CDK9野生型及L156F突變型均具有強效抑制活性。進一步的作用機制研究表明，該化合物通過抑制CDK9下游蛋白RNA聚合酶II Ser2位點的磷酸化，下調cMYC和MCL-1蛋白的表達，最終誘導細胞凋亡。值得注意的是，IHMT-CDK9-24在CDK家族中顯示出較好的選擇性，并且能夠有效抑制多種血液癌細胞系的增殖。此外，體內藥效評價結果顯示，該化合物在多種血液癌細胞衍生的小鼠模型中均展現出顯著的抑瘤效果。這項研究為克服血液惡性腫瘤中CDK9抑制劑的耐藥性問題提供了新的策略和有臨床應用潛力的候選藥物。

該研究工作獲得了國家自然科學基金、安徽省科技重大專項和安徽省重點研發計劃等項目的支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c02548

IHMT-CDK9-24（化合物14）在不同小鼠異種移植瘤模型上的藥效研究