近日，中科院合肥研究院健康所方志友研究員和陳學冉副研究員（中科院青年創新促進會成員）課題組在尋找惡性膠質瘤化療增敏的新靶點方面取得新進展，其成果發表于國際著名出版集團Nature旗下雜志Oncogenesis。 

　　由于血腦屏障的存在，替莫唑胺是目前臨床治療膠質母細胞瘤（GBM）最常使用的化療藥物。但在接受標準的替莫唑胺治療過程后，GBM患者中位生存期仍僅為12-15個月，替莫唑胺耐藥是治療失敗的主要原因之一，克服替莫唑胺耐藥對改善治療效果至關重要。蛋白質棕櫚酰化修飾近年來被發現在腦部腫瘤的惡性進展中發揮重要作用，并與一些腫瘤類型的化療耐藥性密切相關。因此，探索棕櫚酰化在GBM化療增敏中的作用，發現GBM化療耐藥的新靶點，進一步提高GBM的化療效果，具有十分重要的臨床意義。

　　針對此難題，研究團隊通過篩選GBM細胞中的棕櫚酰化修飾底物，涉及GBM化療敏感調控分子機制。利用特異性棕櫚酰化底物富集方法，質譜鑒定發現了10個棕櫚酰化的腫瘤驅動因子，其中GSK3β是一種在GBM化療耐藥中處于中心地位的底物蛋白。GSK3β是一種蛋白激酶，其磷酸化底物有上百種之多，嚴格調控GBM的惡性進程。執行GSK3β棕櫚酰化修飾的ZDHHC4酶在膠質瘤中高表達，且與腫瘤惡性程度和化療耐藥正相關。

　　本項研究工作在腫瘤治療手段上從化療增敏、生物學功能上從腫瘤干細胞以及分子調控機理上從蛋白翻譯后修飾這一系列研究角度出發，以膠質瘤標本、膠質瘤細胞系及顱內原位移植瘤模型作為實驗對象，解析了GSK3β的棕櫚酰修飾在膠質瘤干細胞以及化療耐藥中的作用。基于此，揭示了GSK3β棕櫚酰化通過EZH2-STAT3信號在膠質瘤干細胞自我更新及膠質瘤化療敏感性中的功能作用，發現了ZDHHC4酶是一種具有潛在臨床應用價值的分子標志物，為提高GBM化療敏感性和防止腫瘤復發提供新思路。

　　該研究工作獲得了國家自然科學基金、中科院青促會等項目的支持。 

　　文章鏈接 ：https://www.nature.com/articles/s41389-022-00402-w 

ZDHHC4介導的GSK3β棕櫚酰化修飾調控膠質母細胞瘤的化療耐藥