近日，中科院合肥研究院強磁場中心張鈉課題組使用穩態強磁場實驗裝置的液體核磁共振（NMR）技術發現硫黃素T差異性識別假鏡像對稱的異分子間端粒G-四鏈體。相關研究成果以“Two coexisting pseudo-mirror heteromolecular telomeric G-quadruplexes in opposite loop progressions differentially recognized by a low equivalent of Thioflavin T”為題發表于國際期刊Nucleic Acids Research。

　　作為“生命的時鐘”，端粒與生物體的壽命、干細胞的自我更新、癌細胞的無限增殖等息息相關。研究表明，G-四鏈體具有優先形成于更靠近端粒3'-最末端的天然屬性，并且其結構一旦形成便可參與抑制端粒酶對端粒的延伸。鑒于端粒酶被特異性高度活化是腫瘤細胞得以無限增殖的一個重要原因，因而通過調控端粒3'-最末端G-四鏈體結構的形成有望成為腫瘤治療的關鍵手段之一。 

　　人源端粒DNA的3'末端懸突單鏈是由序列單元5'-TTAGGG-3' 經多次重復而構成。此懸突單鏈3'-最末端結尾處的殘基組成并非恒定不變，而是存在著不同的殘基組成，這將導致其3'-最末端出現幾種非鳥嘌呤結尾的側翼堿基。此前，這些側翼堿基由于未直接參與構建G-四鏈體的核心結構部分而經常被忽視。而該項研究則主要通過液體NMR技術深入探究了類端粒3'-最末端側翼堿基的微小變更是如何影響異分子間G-四鏈體的拓撲結構和動力學過程。研究發現：人類端粒三個重復單元的長鏈靶標序列5'-GGGTTAGGGTTAGGGT-3'（htel3）在刪除3'最末端貌似毫無用處的側翼堿基T后，可以被單重復單元的短鏈探針序列TAGGGT（P1）識別，并在Na+溶液中組裝成動力學有利的異分子間LLP型G-四鏈體以及熱力學有利的分子間RLP型G-四鏈體（圖1c）。并且，LLP型與RLP型G-四鏈體在整體拓撲結構上互為假鏡面對稱伙伴關系，這為G-四鏈體非對稱催化劑的研究與開發提供了新的研究對象。該項成果中涉及的RLP型G-四鏈體結構是由該課題組首次報道，其全原子三維精細結構也已被成功解析（圖2）。此外，LLP型與RLP型G-四鏈體所形成的相對摩爾比例也會明顯受到短鏈探針P1兩端側翼堿基組成的調控。 

　　盡管呈假鏡面對稱的LLP型與RLP型G-四鏈體在空間結構上的差異非常小，但他們還是找到了能夠足以區分以上兩種G-四鏈體的熒光有機小分子“硫黃素T”。研究發現：處于低當量的硫黃素T可以優先識別RLP型G-四鏈體結構并通過π-π堆疊的方式與之結合，這對于理解端粒G-四鏈體構型的調控以及其靶向藥物的設計等都具有重要意義（圖3）。 

　　強磁場科學中心博士研究生付文強與景海濤為本論文的共同第一作者，強磁場科學中心張鈉研究員為通訊作者，該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目等多個項目的支持。 

　　文章鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/49/18/10717/6368056