近期，中科院合肥物質科學研究院強磁場科學中心林文楚研究員團隊在小細胞肺癌的耐藥機制研究方面取得進展，該成果以“Combinations of proteasome inhibitors with obatoclax are effective for small cell lung cancer”為題，在線發(fā)表于知名期刊Acta Pharmacologica Sinica。 

　　臨床放化療是目前小細胞肺癌的主要治療手段，治療初期大部分患者應答良好，但是幾個月后會出現(xiàn)耐藥復發(fā)。小細胞肺癌的耐藥復發(fā)是目前小細胞肺癌臨床面臨的主要問題之一。 

　　蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib, BTZ）和卡非佐米（carfilzomib, CFZ）已經(jīng)臨床應用于治療血液腫瘤，但是蛋白酶體抑制劑在小細胞肺癌中由于耐藥以致臨床實驗效果不太理想。為了研究蛋白酶體抑制劑硼替佐米和卡非佐米治療小細胞肺癌時產(chǎn)生耐藥性的分子機制，林文楚研究員團隊和復旦大學的丁琛教授團隊合作，通過高通量蛋白質組學的手段篩選鑒定, 發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑處理小細胞肺癌細胞后會顯著影響腫瘤細胞依賴的關鍵蛋白-MCL-1的積累，進一步的分子機理研究顯示蛋白酶體抑制劑是通過抑制轉錄因子-FOXM1的降解，進而促進MCL-1在轉錄水平的增加和對藥物的耐受。體內細胞實驗和體外動物實驗的結果顯示使用MCL-1抑制劑obatoclax靶向抑制MCL-1的同時聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米或卡非佐米協(xié)同增強蛋白酶體抑制劑殺傷／抑制小細胞肺癌細胞的能力。該結果表明，在治療小細胞肺癌時同時靶標MCL-1可能是一個有效的提高硼替佐米和卡非佐米臨床治療效果的方式。 

　　強磁場科學中心博士生尹燕萍和復旦大學石文昊為文章的共同第一作者。強磁場科學中心林文楚研究員、健康與醫(yī)學技術所洪波副研究員和復旦大學的丁琛為文章的通訊作者。該研究工作獲得國家自然科學基金、安徽省科技重大專項等項目的資助。部分研究成果受到強磁場安徽省實驗室的支持。 

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41401-020-00544-w 

　　MCL-1抑制劑obatoclax增強蛋白酶體抑制劑對小細胞肺癌的抗腫瘤作用