近日，中科院合肥研究院健康所劉青松研究員、劉靜研究員藥學團隊研發出一種針對慢阻肺的新型高選擇性PI3Kδ抑制劑IHMT-PI3Kδ-372。該研究成果在線發表于國際藥物化學領域知名期刊Journal of Medicinal Chemistry。 

　　慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺，COPD）是一種以持續的氣流受限為特征的呼吸道疾病，主要表現為肺氣腫、氣道纖維化和慢性支氣管炎。近年來，慢阻肺已經成為全球第三大致死病因，導致每年數百萬人死亡，其高發病率和高致死率已經成為全球范圍內的一大健康問題。 

　　目前，針對慢阻肺的治療主要還是依賴于支氣管擴張劑，即針對平滑肌細胞的調節，可減輕慢阻肺癥狀以及發作的頻率，但不能預防和逆轉肺功能的逐步喪失。鑒于慢阻肺主要表現為復雜的呼吸道慢性炎癥，因此，針對炎癥的治療才是最直接的治療方式。多項研究表明，主要在白細胞中表達的脂質激酶PI3Kδ與呼吸道炎癥密切相關，靶向PI3Kδ的藥物有可能是一種潛在的減輕氣道炎癥的策略。2014年獲批的選擇性PI3Kδ抑制劑Idelalisib（CAL-101）在上市之初帶有黑框警告，該藥物的毒性問題限制了其在除了腫瘤之外的其他疾病上的應用。目前尚未有針對慢阻肺的選擇性PI3Kδ抑制劑獲批上市，因此，如何研發出安全、高效的PI3Kδ抑制劑來滿足日益增長的臨床需求成為科研工作者所面臨的挑戰。 

　　在這項研究中，科研團隊基于已上市的PI3Kδ抑制劑CAL-101和處于pre-NDA階段的PI3Kδ抑制劑TGR-1202，結合計算機輔助藥物設計方法，采用片段雜交組合策略，對與PI3Kδ疏水區域Ⅱ以及親和口袋結合的片段進行了構效關系研究，并通過酶學活性檢測和選擇性評價，發現了先導化合物IHMT-PI3Kδ-372。該抑制劑在蛋白和細胞層次表現出高活性以及高選擇性，并且在激酶組中也顯示出很好的選擇性。

       此外，該化合物對hERG鉀離子通道沒有明顯的抑制作用，初步說明其不會導致潛在的心臟毒性。值得注意的是，IHMT-PI3Kδ-372的藥代動力學性質表明其適合吸入給藥。有研究表明，對于呼吸道疾病通過吸入給藥的方式可能減少藥物使用劑量，直達病灶，從而減少或者避免藥物導致的系統性毒副作用，臨床上慢阻肺主要治療手段也是通過吸入藥物治療。

      在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通過霧化吸入給藥，以劑量依賴的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性評價、藥代動力學研究以及藥理學研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成為治療慢阻肺的臨床前候選化合物。 

　　該研究獲得了國家自然科學基金、“重大新藥創制”科技重大專項、中科院前沿科學重點研究計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經分別申請了中國發明專利和PCT知識產權保護，該化合物正在進行全面的臨床前藥物評價。 

　　文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01544 

　　PI3Kδ抑制劑IHMT-PI3Kδ-372在大鼠慢阻肺模型上的藥效研究