近期，中科院合肥研究院健康與醫學技術研究所戴海明研究員與美國梅奧診所孟學偉博士及Scott H. Kaufmann教授應邀在Cell Chemical Biology上發表題為“Selective Inhibition of BFL1: It’s All about Finding the Right Partner”評論文章，評述了丹娜法伯癌癥研究所Harvey等研究人員發現的抗凋亡蛋白BFL1的抑制劑4E14在腫瘤治療及腫瘤耐藥研究中的作用。

在同期雜志上，Harvey等研究人員發表了一篇題為“Identification of a Covalent Molecular Inhibitor of Anti-apoptotic BFL-1 by Disulfide Tethering”的文章,作者利用新型二硫鍵共價連接的方法，發現一種含巰基N-乙酰色氨酸類似物4E14能夠共價結合在BFL1蛋白經典的BH3結合區域內，從而抑制BFL1的抗凋亡作用。因為其共價修飾機制，與其他的靶向藥物相比，4E14對BFL1具有更好的選擇性，因此，4E14將不僅為研究BFL1在調控細胞凋亡中的功能提供了新方法，也將為進一步篩選BFL1的小分子抑制劑奠定基礎。

針對Harvey文章，戴海明課題組評述：BCL2家族蛋白在調控細胞凋亡中具有重要作用，其中包括BCL2, MCL1以及BFL1等抗凋亡蛋白。針對抗凋亡蛋白家族成員的抗癌藥物研發中，venetoclax是首個被FDA批準的特異性靶向抗凋亡蛋白BCL2的小分子藥物。抗凋亡蛋白家族其它成員BCLX_L和MCL1的抑制劑也相繼被發現并進入臨床試驗階段。但是針對抗凋亡蛋白BFL1的小分子抑制劑至今仍然缺乏。BFL1蛋白表達具有嚴格的組織特異性，一般在造血系統組織中具有較高的表達水平。研究表明，BFL1可加快Myc驅動的淋巴瘤和突變的BRAF驅動的黑色素瘤的腫瘤進展。在急性和慢性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、大腸癌等癌癥中，多個轉錄因子均可激活BFL1基因的表達。同時，高表達的BFL1與venetoclax在白血病中的耐藥和BRAF抑制劑在黑色素瘤中的耐藥相關。因此，BFL1是一個重要的藥物靶點。

文章鏈接：Doi：10.1016/j.chembiol.2020.05.014。

抗凋亡蛋白BFL1的共價修飾抑制劑4E14