近日，中科院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心劉青松和劉靜研究員課題組在老藥新用方面取得又一進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸(ATRA)可以通過下調(diào)白血病細(xì)胞DNA損傷修復(fù)關(guān)鍵因子Chk1，從而增強(qiáng)FLT3-ITD陽性白血病對(duì)化療藥物的敏感性，目前該成果在線發(fā)表于國(guó)際期刊Cancer Letters。

　　急性髓細(xì)胞白血病(AML)是由于髓性細(xì)胞克隆、增殖、異常分化而導(dǎo)致的造血系統(tǒng)癌癥。FLT3突變?cè)贏ML病人中發(fā)生率為30%－35%左右，是導(dǎo)致AML的最為頻繁的突變之一。其中FLT3蛋白近膜結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列（FLT3 internal tandem duplication, FLT3 ITD）突變占AML病人的23%－25%。FLT3-ITD陽性AML與FLT3野生型AML相比通常具有易復(fù)發(fā)，預(yù)后差等特點(diǎn)。盡管目前針對(duì)FLT3蛋白的小分子藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床使用，但依然面臨著響應(yīng)率不高及耐藥等問題。近年來，劉青松藥學(xué)研究團(tuán)隊(duì)從新藥創(chuàng)制的角度已經(jīng)研發(fā)了一系列新型抑制劑，與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)也從老藥新用的角度出發(fā)，進(jìn)行了一系列探索，期望盡快滿足臨床巨大的多樣性需求。

　　ATRA是動(dòng)物體內(nèi)維生素A的代謝中間產(chǎn)物，通過與其受體RAR結(jié)合進(jìn)而調(diào)控靶基因表達(dá)，在胚胎發(fā)育和細(xì)胞的生長(zhǎng)分化過程中發(fā)揮重要作用。目前ATRA作為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的一線用藥在臨床上被廣泛使用。

　　有研究表明ATRA能抑制FLT3-ITD陽性白血病細(xì)胞的增殖，然而其具體作用機(jī)制并不明確。本項(xiàng)研究通過大量實(shí)驗(yàn)表明：ATRA能顯著下調(diào)FLT3-ITD突變的急性白血病（AML）細(xì)胞DNA修復(fù)關(guān)鍵因子Chk1激酶的表達(dá)，誘導(dǎo)白血病DNA損傷增加，從而ATRA能夠進(jìn)一步增強(qiáng)DNA損傷類化療藥物的敏感性。該研究為全反式維甲酸在FLT3-ITD陽性白血病中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，同時(shí)也進(jìn)一步揭示了Chk1激酶作為治療FLT3-ITD 陽性白血病靶點(diǎn)的可能性。

　　該研究成果獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、中國(guó)博士后基金特別資助等項(xiàng)目的支持。

    論文地址：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.12.045

　　(A) ATRA下調(diào)FLT3-ITD陽性白血病細(xì)胞中的Chk1，(B) ATRA和DNA損傷藥物SN-38聯(lián)合能顯著延緩腫瘤生長(zhǎng)。