科研團隊通過type II激酶抑制劑的設計合成策略，研發了一種針對c-KIT野生型和大部分突變都有抑制作用的新型小分子抑制劑CHMFL-KIT-64。該化合物對不同突變的胃腸間質瘤細胞系如伊馬替尼敏感細胞株GIST-T1和伊馬替尼耐藥細胞株GIST-5R和GIST-T1 T670I均表現出較強的抗增殖活性。此外，在BaF3工程細胞系上的檢測結果顯示，CHMFL-KIT-64對于舒尼替尼不敏感的c-KIT D816H/D820E/D820G/D820Y/N822K/Y823D等突變也具有較強的抑制活性。

　　在動物模型實驗中，CHMFL-KIT-64對小鼠c-KIT T670I/D820G/Y823突變的BaF3細胞系移植瘤模型的抑瘤率高達90%以上；其中，在c-KIT-D820G/Y823-BaF3兩種移植瘤模型上均展現出優于舒尼替尼的抑瘤效果。此外，在小鼠胃腸間質瘤癌癥細胞系GIST-T1/GIST-5R/GIST-882的移植瘤模型上，該抑制劑也展現出很強的抑瘤作用。這些結果表明CHMFL-KIT-64是一種廣譜c-KIT激酶突變抑制劑，具備進一步發展成為胃腸間質瘤臨床治療藥物的潛力。

　　該研究獲得了國家“萬人計劃”青年拔尖人才、國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導專項、安徽省重點研發計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經分別申請了中國發明專利和PCT知識產權保護。

    文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00280

　　CHMFL-KIT-64（compd. 18）對小鼠移植瘤模型的抑瘤作用