細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）作為p-TEFb的亞單位參與轉(zhuǎn)錄的延長過程，在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用。CDK9激酶調(diào)控短壽命抗凋亡蛋白的RNA轉(zhuǎn)錄，因此它在多種癌癥中是重要的作用靶點(diǎn)。由于CDK激酶家族成員眾多，有超過20種亞型之間的序列存在高度保守性和空間結(jié)構(gòu)相似性，導(dǎo)致目前許多CDK9抑制劑的選擇性不高，從而引起脫靶毒副作用。因此發(fā)展高選擇性和高活性的CDK9抑制劑對于基礎(chǔ)研究以及臨床應(yīng)用都具有重要意義。

　　在本項工作中，研究人員通過對CDK9激酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，采用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計理念發(fā)展了一種高選擇性、高活性的CDK9激酶抑制劑JSH-150。實(shí)驗結(jié)果顯示JSH-150在CDK家族成員中取得很好的選擇性，JSH-150對CDK9的活性是對CDK家族其它成員的300-10000倍，其能夠有效抑制CDK9激酶的活性（IC50 = 1 nM）。

　　此外與其它468種激酶的結(jié)合強(qiáng)度測試結(jié)果顯示，JSH-150在激酶組中也具有極高的選擇性。JSH-150在不同的癌癥細(xì)胞系如黑色素瘤、鱗癌、胃腸間質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、B細(xì)胞淋巴瘤、急性髓性白血病以及慢性淋巴性白血病細(xì)胞系中都表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗增殖作用，初步展現(xiàn)了其廣譜抗腫瘤活性的潛力。此外，在急性髓性白血病細(xì)胞MV4-11的小鼠皮下移植瘤模型上對藥物的體內(nèi)抗腫瘤活性進(jìn)行檢測，在用藥20mg/kg的劑量下JSH-150對腫瘤表現(xiàn)出很好的抑制效果。

　　該研究工作主要由博士后吳云、博士研究生王蓓蕾、吳佳昕以及陳程、助理研究員鄒鳳鳴等人共同完成。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、萬人計劃青年拔尖人才項目、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項目、中國博士后基金和安徽省自然科學(xué)基金等項目的支持。

　　JSH-150（compd. 40）的生物學(xué)表征及對MV4-11腫瘤細(xì)胞小鼠模型的抑瘤作用