近日，中科院合肥研究院健康所劉青松藥學團隊研發出一種針對腫瘤免疫治療藥物靶點CSF1R激酶的選擇性小分子抑制劑IHMT-CSF1R-833。該研究成果在線發表于藥物化學國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

　　集落刺激因子-1受體（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）屬于III型蛋白酪氨酸激酶受體家族，是控制腫瘤微環境中巨噬細胞極化的關鍵分子。巨噬細胞在先天性免疫中發揮重要作用，主要包括M1和M2兩種活化表型。M1型主要發揮促炎和腫瘤殺傷作用，M2型則主要發揮抗炎和促進腫瘤生長、侵襲和轉移的作用。通過抑制CSF1R激酶活性，調節腫瘤微環境，促進腫瘤相關巨噬細胞由促腫瘤的M2型轉變成抗腫瘤的M1型巨噬細胞，從而發揮抗腫瘤作用，是腫瘤免疫治療的一種可行策略。然而，現有的CSF1R小分子抑制劑存在選擇性不佳導致的臨床不良反應增加等問題，因此開發高活性和高選擇性的CSF1R抑制劑具有重要的臨床意義。 

　　在該研究中，科研人員采用II型激酶抑制劑的設計策略，通過構效關系研究和結構優化，發現了一種吡咯并嘧啶類的新型CSF1R抑制劑IHMT-CSF1R-833。該化合物對CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了對同家族其它亞型激酶的選擇性（38-583倍），同時在激酶組中也表現出良好的選擇性。體外實驗研究表明，IHMT-CSF1R-833能夠抑制CSF1R下游信號通路的磷酸化，并且可以劑量依賴性地促進M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞轉變。此外，IHMT-CSF1R-833表現出良好的藥代動力學性質。體內藥效研究顯示，在M-NFS-60細胞構建的小鼠移植瘤模型中，IHMT-CSF1R-833能夠有效抑制腫瘤生長。這項研究為針對CSF1R的靶向藥物研發提供了新的先導化合物。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學基金、安徽省杰出青年科學基金、中科院青促會等項目的支持。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114782 

　　IHMT-CSF1R-833促進M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞的轉變