近日，中科院合肥研究院健康所劉青松藥學團隊研發(fā)出針對糖尿病的新型MST1激酶小分子抑制劑IHMT-MST1-58。該成果在線發(fā)表于國際藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry。 

　　糖尿病是發(fā)病人數(shù)較多的一種慢性疾病，全球糖尿病患者高達3.5億。隨著飲食習慣和生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球呈現(xiàn)快速增長的趨勢，預計2030年糖尿病患者將超過5億人。糖尿病分為I型和II型，雖然發(fā)病機制不同，但都會引起胰島β細胞數(shù)目的下降和功能的破壞，最終致使胰島素缺乏，血糖調節(jié)能力下降。因此，研發(fā)保護胰島β細胞并改善其功能的藥物具有重要意義。 

　　研究表明，哺乳動物Ste20樣激酶1（MST1）在胰島β細胞的凋亡以及胰島素分泌中起著重要作用，靶向MST1激酶的小分子藥物能夠保護胰島β細胞和改善胰島素的分泌。在本研究中，科研團隊通過基于結構的藥物設計方法和構效關系分析，獲得了高選擇性的MST1激酶抑制劑IHMT-MST1-58。體外實驗顯示，該化合物能劑量依賴性地抑制MST1信號通路，并保護胰島β細胞在炎癥因子刺激下的損傷。體內研究發(fā)現(xiàn)，IHMT-MST1-58在不同種屬上均有較好的口服吸收，同時該藥物能穿過血胰屏障，在胰腺中有較高的分布。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的I型和II型糖尿病小鼠模型上，該化合物單藥和聯(lián)合降血糖藥物二甲雙胍使用均能夠改善小鼠的飲食和飲水量，保護胰島β細胞，降低糖化血紅蛋白的水平，降低小鼠的空腹血糖。這些研究結果表明，MST1是針對胰島β細胞的一個有前景的治療靶點，MST1抑制劑IHMT-MST1-58是研究MST1介導的生理學和病理學的良好的工具以及治療糖尿病的潛在候選藥物。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學基金、安徽省科技重大專項、中科院前沿科學重點研究計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利和PCT，其中中國專利和日本專利已獲得授權。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00926  

　　IHMT-MST1-58（化合物19）對STZ誘導的I型和II型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響