近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊在針對抗腫瘤靶點(diǎn)CDK9的研究中發(fā)現(xiàn)了一種針對CDK9激酶的新型耐藥機(jī)制。該研究成果發(fā)表于國際期刊Acta Pharmaceutica Sinica B。 

　　CDK9屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員，是基因轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物pTEFb中的重要催化亞基。CDK9的過度活化通過增強(qiáng)原癌基因的轉(zhuǎn)錄延伸與表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，抑制CDK9的活性可以有效地抑制腫瘤中高度活化的轉(zhuǎn)錄過程，降低原癌基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤的生長抑制及細(xì)胞凋亡。目前，已有多個CDK9抑制劑正在進(jìn)行臨床研究，在實體瘤及血液瘤中展現(xiàn)了較好的抗腫瘤藥效。但目前針對CDK9激酶抑制劑的耐藥機(jī)制研究報道較少，而這些機(jī)制探究是研發(fā)能夠克服現(xiàn)有CDK9抑制劑耐藥問題的新一代藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 

　　在本研究中，科研人員首先針對CDK9抑制劑潛在的耐藥機(jī)制進(jìn)行了預(yù)測研究，通過體外細(xì)胞耐藥模型的誘導(dǎo)及構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)長期藥物處理后，CDK9的點(diǎn)突變L156F會介導(dǎo)CDK9抑制劑獲得性耐藥的發(fā)生，同時L156F也是CDK9的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP），這表明該SNP的存在有可能導(dǎo)致CDK9抑制劑的原發(fā)性耐藥。之后，研究人員針對該突變篩選并發(fā)現(xiàn)了新型的CDK9抑制劑IHMT-CDK9-36，該化合物在體外酶活、細(xì)胞及動物模型上均能夠克服L156F導(dǎo)致的耐藥，顯示了較好的抗腫瘤活性。這種耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為CDK9抑制劑的臨床使用提供了潛在的生物標(biāo)志物，同時也為新一代CDK9抑制劑的開發(fā)提供了新型的化學(xué)分子骨架結(jié)構(gòu)。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院合肥大科學(xué)中心協(xié)同創(chuàng)新基金等項目的支持。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.026 

　　CDK9抑制劑的耐藥機(jī)制示意圖