近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出新一代高活性、高選擇性的pan-RAF激酶抑制劑IHMT-RAF-128。該研究成果在線發(fā)表于國際期刊European Journal of Pharmacology。  

　　腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，其發(fā)病通常與原癌基因的突變密切相關(guān)，而RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的過度活化是腫瘤發(fā)生的最常見分子特征之一。研究顯示，大約30%的腫瘤中存在RAS蛋白突變，8%的腫瘤存在RAF激酶的突變，從而導(dǎo)致信號(hào)通路的異常激活，使細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，最終形成腫瘤。RAF激酶家族包括ARAF、BRAF和CRAF（RAF-1）三位家族成員。其中BRAF是RAS下游突變率最高的基因，一般有I類、II類及III類突變。I類突變主要以V600E等為主，目前獲批上市的BRAF抑制劑僅針對(duì)I類突變有作用，而BRAF II類或III類突變尚無獲批藥物。 

　　科研團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的新一代pan-RAF小分子抑制劑IHMT-RAF-128對(duì)于RAF激酶家族的BRAF\CRAF及BRAF-V600E蛋白都具有強(qiáng)烈的抑制作用。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)顯示，IHMT-RAF-128對(duì)具有RAS不同突變及BRAF I/II/III類突變的結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤等細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等活性，可以克服現(xiàn)有的BRAF-V600E抑制劑的“矛盾激活”效應(yīng)。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，IHMT-RAF-128具有良好的體內(nèi)藥物暴露，適合進(jìn)行口服給藥。此外，該化合物在多種RAS/RAF蛋白突變的小鼠異體移植腫瘤模型上也表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。目前，IHMT-RAF-128已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給安徽中科拓苒藥物科學(xué)研究有限公司，并于2022年11月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心默示許可，正在開展針對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤的臨床I期試驗(yàn)。 

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299923002637 

IHMT-RAF-128體內(nèi)外作用結(jié)果