近期，中科院合肥研究院健康所劉青松藥學團隊研發出一種新型不可逆EZH2抑制劑IHMT-337，能夠通過降解EZH2蛋白起到抑制惡性腫瘤的作用，該研究成果發表于國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。 

　　果蠅Zeste基因增強子人類同源物2(EZH2)是多梳蛋白家族(PcG)中關鍵成員之一，也是多梳抑制性復合物2(PRC2)中具有催化活性的亞單位，具有組蛋白甲基化轉移酶活性，在表觀遺傳修飾過程中扮演重要角色。研究表明，EZH2與惡性腫瘤的發生發展有著十分密切的關系。與正常組織相比，腫瘤組織中往往發生EZH2表達的上調，且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關。在乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤中，EZH2的表達水平改變較為顯著。除了上述經典的甲基轉移酶活性外，EZH2還通過非組蛋白途徑和不依賴PRC2復合體家族的轉錄調控途徑參與腫瘤的發生發展。目前已獲批上市和處于臨床研究的EZH2抑制劑主要圍繞抑制其甲基轉移酶活性進行開發，導致其藥效有限或容易產生耐藥等臨床問題。因此，誘導EZH2降解成為解決上述問題的一種新策略。

　　在本研究中，科研團隊采用理性設計的藥物研發策略，發展了一種新型不可逆EZH2抑制劑IHMT-337。該化合物與EZH2在Cys663處共價結合，并通過E3連接酶chip介導的泛素化降解途徑降解EZH2。進一步的機制研究發現，EZH2能夠直接作用于CDK4的啟動子從而轉錄調控CDK4的表達，CDK4的轉錄抑制直接影響三陰性乳腺癌細胞的細胞周期，使三陰性乳腺癌細胞的增殖被抑制。CDK4被EZH2轉錄調控是一種新的與PRC2復合物甲基轉移酶活性無關的功能。更重要的是，該化合物在體外和體內的不同臨床前模型中都抑制了彌漫性大B細胞淋巴瘤和三陰性乳腺癌細胞的增殖和腫瘤的生長，顯示出臨床應用方面的潛力。這些研究結果表明，除了甲基轉移酶活性抑制外，IHMT-337降解EZH2可能是一種潛在的治療三陰性乳腺癌和其他不依賴于EZH2酶活性的惡性腫瘤的策略。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃和中科院青促會等項目的支持。 

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01240-3